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Zukünftige Entwicklungen

Zukünftige Entwicklungen

In den vergangenen 10 Jahren haben wir gesehen, wie die Physiologie und Molekularbiologie der erektilen Funktion und Dysfunktion geklärt wurden und wie Translationsforschung aus diesen Untersuchungen zum Verstehen der Physiologie der Erektion sowie zu einem bedeutenden Fortschritt in Diagnose und Therapie von Männern mit erektiler Dysfunktion (ED) geführt hat. In Laboruntersuchungen aus der Grundlagenforschung wurden Anatomie, Physiologie und Pharmakologie der Corpora cavernosa sowie die Neuro- und Gefäßphysiologie der Erektionsfunktion geklärt.

Die Erforschung der subzellulären Funktion der glatten Muskulatur in den Corpora cavernosa und ihrer Nervenversorgung haben zu einem klaren Verständnis der Neurotransmitter und ihrer Wirkungen auf die glatte Muskulatur der Corpora cavernosa geführt. Eine Reihe dieser Stoffe ist sowohl an der Kontraktion als auch an der Relaxation der glatten Muskulatur beteiligt. Zu Erhaltung sowohl des erschlafften als auch des erigierten Zustandes des Penis bedarf es eines Gleichgewichts zwischen Kontraktions- und Relaxationsmechanismen.

Zu den kontraktilen Elementen gehören Substanzen wie Endothelin 1, Prostaglandin F2 und Epinephrin. Die Erektion lässt sich auch fördern, indem man diesen kontraktilen Substanzen entgegenwirkt. Der Einsatz solcher Wirkstoffe in Form oral verabreichten Phentolamins kann die Erektionsfunktion verbessern, indem kontraktile Elemente der glatten Muskulatur in ihrer Funktion überlagert werden.

Medikamentöse Behandlung der erektilen Dysfunktion

In den kommenden Jahrzehnten wird es wahrscheinlich zu einer bedeutenden Ausweitung der dem Arzt verfügbaren Möglichkeiten sowie der Behandlung einer erektilen Dysfunktion kommen. Schon sind in Europa und auf anderen internationalen Märkten neuere PDE-5-Wirkstoffe erhältlich und stehen in den USA kurz vor der Markteinführung. In Europa gibt es neuere Substanzen mit Wirkung auf das ZNS, und weitere, selektivere ZNS-Wirkstoffe befi nden sich in der Entwicklung.

Zusammen mit neueren Methoden der Hormonbestimmung werden ähnliche Fortschritte in der Androgenbehandlung evaluiert. Bei den invasiveren Therapiemöglichkeiten wurden neuere injizierbare, topische und operative Alternativen eingeführt und werden gegenwärtig weiter ausgebaut.

Androgentherapie

Testosteronmangel und eine verminderte Androgenwirkung führen bei Tieren im Laborversuch zur abgeschwächten Kontraktion der glatten Muskulatur in den Corpora cavernosa. Darreichungssysteme bei Patienten mit Hypogonadismus oder bei Androgenmangel beim alternden Mann funktionierten indessen nicht optimal. Gegenwärtig ist es schwierig, einen Androgenmangel beim alternden Mann effi zient zu diagnostizieren, und wenn, so geschieht es oft erst spät im Laufe der Erkrankung. Das Syndrom des Androgenmangels beim alternden Mann wird hauptsächlich auf der Grundlage der Symptomatik sowie anhand anschließender Laboruntersuchungen diagnostiziert, bei denen sich niedrige Spiegel für Testosteron und andere Androgene zeigen.

Zur Unterstützung bei der Identifi zierung von Männern mit entsprechendem Androgenmangel werden zurzeit Fragebögen entwickelt und befi nden sich im Frühstadium der Anwendung. Zwar stehen diese Fragenbögen noch in der Entwicklung und sind zunächst von hoher Sensitivität, aber geringer Spezifi tät, können jedoch erfolgreich eingesetzt werden, wenn sich diese Instrumente später einmal wiederholt anwenden lassen. Die in den USA verfügbare orale Androgensubstitutionstherapie hat zu einer Beschleunigung des Leberstoffwechsels und Hepatotoxizität, nicht jedoch zu einer spezifi schen Verbesserung oder zu einem Anstieg des Serumtestosterons geführt.

Andere in Kanada und Europa verfügbare oral zu verabreichende Wirkstoffe sind – bei geringerer Toxizität – erfolgreicher. Diese Substanzen, darunter auch Testosteronundecanoat, erhöhen das Serumtestosteron ohne die Toxizität von Methyltestosteronalternativen. Indessen wurde das Gebiet der Testosteronsubstitution revolutioniert durch die Einführung von Vorrichtungen und Techniken zur topischen Applikation.

Transdermalpflaster

Transdermalpflaster zur Testosteronsubstitution unter Verwendung von Polymermembranen erlauben die kontinuierliche Freisetzung von Testosteron über mindestens 22 Stunden hinweg. Diese ursprünglich als Skrotalpflaster ausgelegten Transdermalpflaster gibt es inzwischen zur Applikation auch an anderen Stellen des Körpers mit ausreichender Muskelmasse. Unter Nachbildung des normalen zirkadianen Freisetzungsrhythmus treten die höchsten Testosteronspiegel bei diesen Pflastern am frühen Morgen ein und sinken analog der physiologischen Produktion von Testosteron unter der Kontrolle von Hypophysenhormonen gegen Abend ab.

Zwar sind diese Pflaster eindeutig teurer als oral zu verabreichende oder injizierbare Alternativen der Testosteronsubstitution, jedoch kann ihr physiologischer Verabreichungszyklus gegenüber einer oralen oder intravenösen Testosteronbehandlung Vorteile bieten. Infolge einer durch einige der Pflaster verursachten Dermatitis bedurfte es neuerer Entwicklungen in der Behandlung des Androgenmangels beim alternden Mann. Die Entwicklung von Testosteron-Gels hat die transdermale Darreichungsform verbessert, indem bei gleicher Wirksamkeit die Anwendung erleichtert und die Hauterscheinungen vermindert wurden.

Testosterongel

Anders als Testosteronpflaster wird das Gel jedoch jeden Morgen nach dem Duschen aufgetragen, wobei die Spitzenkonzentrationen gegen 8 bis 10 Uhr vormittags zu erwarten sind und bis zur nächsten Anwendung am folgenden Morgen absinken. Ähnlich den Pfl astern spiegelt dieser Ablauf jedoch die normale zirkadiane Testosteronproduktionskurve wider. Bei diesen Gels muss u. a. sorgfältig darauf geachtet werden, die Oberfl äche nach dem Auftragen 2 Stunden lang trocken zu halten, um die Resorption zu ermöglichen, und für mindestens 2 Stunden muss der Kontakt einer Partnerin mit dem aufgetragenen Gel vermieden werden.

Die Nachsorge sollte die Überprüfung der Serumtestosteronspiegel über 4 Wochen nach Erstbehandlung und danach alle 6 Monate beinhalten. Außerdem wird die jährliche Bestimmung des PSA, des Lipidprofi ls, der Leberenzyme und des Blutbildes empfohlen, um einige der möglichen Nebenwirkungen einer Testosteronsubstitutionstherapie zu vermeiden. Die Wirksamkeit von Testosteron-Gel scheint der von Testosteronpflastern zu entsprechen.

Unter Umständen benötigt ein Patient täglich mehr als eine Packung oder Tube, um normale Testosteronspiegel aufrechtzuerhalten, und diese sollten anhand der Blutspiegel sorgfältig überwacht werden. Inzwischen werden neuere Gel-Wirkstoffe, darunter auch eine Zubereitung mit Dihydrotestosteron (DHT), untersucht, welche möglicherweise die unmittelbare Applikation der aktivierten Form des Tes tosterons ermöglichen und sowohl bei Funktionsstörungen des Mannes als auch bei der Frau von Nutzen sein können.

Androstendion und Dehydroepiandrosteron

Auch zu den Effekten anderer testikulärer und nicht-testikulärer Androgene, wie etwa dem Androstendion oder dem Dehydroepiandrosteron (DHEA) laufen wichtige Forschungsarbeiten. Erste Studien zeigen, dass diese Wirkstoffe die Androgenrezeptoren in der Prostata und den Corpora cavernosa beeinflussen. Eine österreichische Studie spricht dafür, dass ein DHEA-Mangel bei manchen Männern mit verminderter Libido und herabgesetzter Sexualfunktion einhergehen kann. Offen bleibt, ob eine Substitution dieser adrenalen und nicht-testikulären Androgene die Sexualfunktion und eine erektile Dysfunktion bessert. Eines der neuen Forschungsziele im 21. Jahrhundert liegt im besseren Verstehen der hormonellen Einfl üsse auf die Sexualfunktion.

Oral zu verabreichende Wirkstoffe

Vor der Entwicklung der gegenwärtig verfügbaren PDE-5-Wirkstoffe waren oral zu verabreichende Substanzen unzuverlässig. Mittlerweile gibt es neuere Wirkstoffe für den klinischen Einsatz, und weitere befi nden sich in verschiedenen Stadien der frühen Entwicklung und der klinischen Erprobung. In diesem Jahrhundert wird es viele neue pharmakologische Ansätze der Behandlung einer erektilen Dysfunktion geben. Sildenafil, der erste zugelassene und 1998 eingeführte orale Wirkstoff für den klinischen Einsatz hat die Evaluation und Behandlung der ED revolutioniert. Inzwischen gibt es mehrere neuere PDE-5-Hemmer, wie Vardenafil und Tadalafil. Die Firma Tanake Seiyaku entwickelt ein neues, kurzwirksames PDE-5 (TA1790), und mehrere nasal, sublingual und topisch applizierbare PDE-5 befi nden sich in Erprobung.

Zentral wirkende Substanzen

Apomorphin stimuliert postsynaptische Dopaminrezeptoren im Hypothalamus und hat – oral verabreicht – seine Wirkung präkoital. Es ist nur in Europa verfügbar und wird in den USA zurzeit von der «Food and Drug Administration» geprüft. Seit langem ist Apomorphin als erektogen bekannt, und inzwischen wird davon ausgegangen, dass es die D1- und D2-Dopaminrezeptoren im Mittelhirn anregt. Während die D2 Rezeptoren wahrscheinlich hemmend wirken, scheinen die D1-Rezeptoren mit der Erektion zusammenzuhängen.

Früher wurde Apomorphin unter Laborbedingungen zur Stimulation der Erektion eingesetzt, hatte jedoch erhebliche Nebenwirkungen, wie Übelkeit und Erbrechen. Heaton und Mitarbeiter konnten allerdings eine sublingual applizierbare Darreichungsform entwickeln, bei der die erektogene Wirkung erhalten bleibt, während die schädlichen Nebenwirkungen geringer ausfallen. Es gibt darüber hinaus auch nasale Darreichungsformen. Neuere ZNS-wirksame Substanzen wurden bei guter Wirksamkeit und geringeren Nebenwirkungen in ersten klinischen Studien eingesetzt.

Melanotan

Melanotan 2 (MSHII) – als PT141 von Palatin Technologies entwickelt – ist ein nicht-selektiver Melanocortinrezeptoragonist. PT141, das gegenwärtig klinische Phase-III-Studien durchläuft, scheint – über Rezeptoren im Gehirn vermittelt – eine Erektion hervorzurufen. Dieser Wirkstoff, der die Aktivität von ACTH und Alpha-MSH imitiert, kann sowohl die psychogen als auch die organisch bedingte erektile Dysfunktion bessern. Seine dem Apomorphin ähnliche Aktivität scheint die erektile Funktion des ZNS bei gleichzeitig geringeren Nebenwirkungen zu bewahren.

Vor dem Koitus eingenommen erwies sich PT141 in Phase-II-Studien bei immerhin 80 % derjenigen Fälle als wirksam, bei denen Sildenafi l versagt hatte. Eine weitere zentral wirksame Substanz ist ein Isomer des Sibutramins, eines bekannten Wirkstoffs zur Gewichtsreduktion und entwickelt für die orale Einnahme, mit vernünftigen Frühergebnissen.

Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen sind gering, und ähnliche Substanzen können ZNS-wirksame Stoffe mit guter Wirkung und Verträglichkeit ergeben. Diese Wirkstoffe wären für Patienten unter Nitraten gut geeignet und könnten bei Männern und Frauen mit Erregungsstörungen helfen, die sowohl in der Behandlung männlicher als auch weiblicher Sexualstörungen eine bedeutende Herausforderung darstellen. NO-Spender können allein oder in Kombipräparaten zur Verstärkung der Erektion dienen. L-Arginin und Yohimbin wurden mit erektogener Wirkung in Italien untersucht, und oral zu verabreichendes Phentolamin, ein nicht-spezifi scher Alphablocker, wird in Mexiko unter der Bezeichnung «Bimexes» zur Behandlung der erektilen Dysfunktion eingesetzt.

Injizierbare Substanzen

Der Einsatz injizierbarer vasoaktiver Substanzen zur Stimulation der Erektionsfunktion begann 1983 mit der dramatischen Präsentation von Brindley auf der Tagung der «American Urologic Association» in Las Vegas, Nevada. Nach seiner anregenden Erörterung und grafi schen Darstellung der Wirksamkeit intrakavernös injizierter pharmakoaktiver Substanzen begann die internationale Urologengemeinschaft, diese Wirkstoffe weithin bei Patienten jeden Alters einzusetzen.

Kombinationen injizierbarer Wirkstoffe werden international in großem Umfang eingesetzt. In meh- reren europäischen Ländern wurde eine Kombination von Phentolamin und VIP zugelassen. Dieses Invicorp® (Senetec) genannte Kombipräparat zeigt Reaktionen ähnlich denen unter PGE1, ohne Penisschmerzen. Auch Moxisylyt, ein selektiver Alpha1-Rezeptorblocker, wurde in mehreren europäischen Ländern zugelassen. Dieser Wirkstoff, der die glatte Muskulatur in phentolamin-ähnlicher Weise relaxiert, hat in Dosen von 10 bis 30 mg eine dokumentierte Erfolgsrate von 70 %.

Nebenwirkungen

Zu den Nebenwirkungen gehören eine prolongierte Erektion (1 %) und die Fibrose der Corpora cavernosa (1,5 %). Vergleiche zwischen Moxisylyt und PGE1 zeigen eine stärkere Rigidität des Penis und einen größeren Erfolg für PGE1, jedoch weniger Penisschmerzen und Beschwerden unter Moxisylyt.

Kombinationstherapie

Mit Einführung neuer pharmakologischer Wirkstoffe und der Dokumentation ihrer Wirksamkeit und Sicherheit als Einzelsubstanzen führt der Krankheitsverlauf bei Patienten, bei denen Einzelsubstanzen nicht wirken oder nicht vertragen werden, zum Versuch einer Kombitherapie. Aus kleinen Versuchsreihen mit Sildenafi l und MUSE wurde über ausgezeichnete Erfolge ohne bedeutsame zusätzliche Nebenwirkungen berichtet. Signifi kanterweise wurde bei diesen selektierten Patienten weder über prolongierte Erektionen noch über Priapismus berichtet.

Auch andere Kombinationen mit Penisimplantaten und MUSE haben bei Männern mit verminderter Erregbarkeit und funktionsgestörter Penisprothese gute Ergebnisse gezeigt. In beiden Kombinationsschemata scheinen niedrige MUSE-Dosen wirksam. Fallweise wurde Sildenafi l bei Männern mit Penisimplantaten erfolgreich zur Steigerung der Penisfüllung eingesetzt. In Zukunft sollte weiter mit diesen Kombinationen gearbeitet werden, bei denen eine topisch oder lokal wirksame Substanz mit einem ZNSwirksamen Wirkstoff verbunden wird. Diese Art der Kombinationstherapie erlaubt es u. U., den jeweils einzelnen Wirkstoff in niedrigerer Dosis zu verabreichen, als dies bei einer Monotherapie mit diesem Wirkstoff geschähe, und ferner die Nebenwirkungen der einzelnen Substanzen zu verringern.

Gentherapie

Die Gentherapie in der Behandlung einer erektilen Dysfunktion ist u. U. ein idealer Anwendungsbereich für diese neuartige und bahnbrechende Technologie. Schon heute haben viele Forschende NOS- oder Kalium- kanal-öffnende Substanzen, die durch Gentherapie übertragen wurden, mit gutem Erfolg zur In-vivo-Behandlung der erektilen Dysfunktion eingesetzt. Diese Experimente wurden mit hohen Erfolgsquoten bei Diabetes-, Gefäß- und Traumamodellen der ED durchgeführt.

In vivo muss bei diesen Therapieformen jedoch alle 1 bis 3 Monate durch direkte Injektion nachdosiert werden. In Zukunft könnte ein diabetischer Mann mit erektiler Dysfunktion daher genötigt sein, 3 bis 4 Mal pro Jahr seinen Arzt aufzusuchen, um sich eine Injektion geben zu lassen, die seine normale Fähigkeit wiederherstellt, eine Erektion zu bekommen und aufrechtzuerhalten. Auch andere Formen der Gentherapie können von Nutzen sein, um die Androgenproduktion und -sensibilität wiederherzustellen und einen Androgenmangel beim alternden Mann zu verringern.

Penisprothesen

Zu den jüngsten Entwicklungen in der Konzeption von Penisprothesen gehören auch Bemühungen um die Senkung der Inzidenz infektionsbedingten Versagens einer Prothesenimplantation. Sowohl «American Medical Systems» (AMS) als auch die «Mentor Corporation» haben Konzepte auf den Markt gebracht, die diese tragischen Komplikationen verringern. Die hydrophile Beschichtung «Resist™» der Firma Mentor muss zwar noch in den Markt eingeführt werden, gleicht jedoch der bei Stents und Kathetern verwandten.

Die «Resist™»-Beschichtung wurde in In-vitro-Studien und in klinischen Studien mit häufi g verwandten topischen Antibiotikalösungen eingesetzt, um ein frühzeitiges Anhaften von Bakterien an der implantierten Vorrichtung zu verhindern. Diese Beschichtung führt zu einem längeren Anhaften von Antibiotika, hält erwiesenermaßen 24 bis 36 Stunden und führt zu einer geringeren Besiedlung und weniger Infektionen durch Staphylokokken. Als Folge der hydrophilen Eigenschaften lagern sich in der unmittelbar postoperativen Phase weniger Bakterien auf der Oberfl äche ab.

Der Nachweis ihrer tatsächlichen Wirksamkeit in formellen klinischen Studien und in der klinischen Erprobung steht noch aus. Die dreiteiligen, hydraulische Prothesen von AMS gibt es inzwischen mit einer Beschichtung unter dem Namen InhibiZone®. Sie besteht aus einer Kombination von Minocyclin und Rifampicin, die bis zu 3 Tagen auf dem implantierten Material verbleibt. Diese kombinierte Antibiotikabeschichtung zielt auf die häufi gsten Infektionsauslöser, die gram-positiven Staphylokokken wie S. epidermidis.

Frühe postoperative Ergebnisse haben im Vergleich zu früheren und aktuellen Implantatinfektionsraten bei Prothesen, die ohne Inhibi Zone® implantiert wurden, einen Vorteil sowohl bei Erst- als auch bei Zweit- und Mehrfachimplantationen ergeben. Außerdem wurden die AMS-Prothesen neu konzipiert und haben jetzt eine Paralenbeschichtung zur Steigerung der Spannkraft des Silikonelastomers, aus dem sie gemacht sind. Diese Neukonzeption soll eine weitere Senkung der Rate mechanischer Funktionsstörungen und eine Verlängerung der Lebensdauer, die in einem 5-Jahreszeitraum gegenwärtig über 90 % liegt, bewirken.

Zusammenfassung

Mittels neuartiger Methoden zur Behandlung einer erektilen Dysfunktion können Urologen und andere Fachkräfte der Gesundheitsversorgung Männern mit ED eine Vielfalt an Lösungen bieten, die der jeweiligen Pathophysiologie und Ätiologie sowie den individuellen Bedürfnissen gerecht wird. Da eine Behandlung mit injizierbaren Substanzen und invasiveren therapeutischen Alternativen bei vielen Patienten auf Dauer nicht gelingt, scheinen die orale Therapie und Wirkstoffkombinationen zur Behandlung von Männern, die auf eine Monotherapie nicht ansprechen, die beste Behandlungsform darzustellen.

Stehen erst einmal mehrere parenteral und oral zu verabreichende Medikationen zur Verfügung, können Urologen mit Wissen und Erfahrung auf dem Gebiet der erektilen Dysfunktion durch Anwenden dieses Rasters auf ein Entscheidungsdiagramm therapeutische Programme für einzelne Patienten konzipieren, die auf eine orale Monotherapie nicht ansprechen.

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